• 膵癌の新しい治療戦略：ERK阻害＋オートファジー阻害
• Posted by 東京大学 医科学研究所 分子シグナル制御分野　齊藤　まりこ
• 投稿日 2020/01/30

【概要】

　膵管腺癌（PDAC）には、KRAS変異や、細胞内での活発なオートファジー等の特徴がある。著者らは今回、KRASがオートファジーに影響を与えるメカニズムの解明に挑んだ。
　実験結果より、多くのPDAC細胞株において、KRAS抑制時に抑制前よりもオートファジーが更に活発になることを認めた。また、ERK抑制時にも同様に、細胞内オートファジーの活発化が見られた。
　著者らは更に、KRASやERKを抑制したPDAC癌細胞の細胞状態に注目し、糖代謝状態やミトコンドリア機能を確かめた。これらの実験結果を以って著者らは、KRAS或いはERKが抑制された際、癌細胞がオートファジー機構を代償的に高めて積極的に利用することで、細胞増殖・成長を続け得ると予想した。
　そこで著者らは次に、ERK阻害剤・オートファジー阻害剤の併用投与実験をin vitro 及びin vivoで行った。実験結果からは、各単剤投与時に比べ、併用時の方が大幅に優れた抗悪性腫瘍効果が期待できる。著者らは本論文の結びに、今後のPDACの有効な治療戦略として、「ERKとオートファジー両方の持続的な阻害」を提案している。

【補足】

　PDAC細胞では、正常細胞よりもオートファジーが亢進していることは既に知られていた。本現象に着目し、オートファジー阻害剤：ヒドロキシクロロキンによる治験（米国）も進行中である。しかし、その治験成績は現時点で芳しくない。
　この現状を踏まえた上で、著者らは、PDAC細胞におけるKRAS変異とオートファジー活性に何らかの関連性があるのではないかと考えたが、そのメカニズムを具体的に示す報告はこれまでに無かった。

【コメント】

　著者らはERK阻害剤として、主にERK1/2阻害剤であるSCH772984を、（間接的）オートファジー阻害剤として、クロロキン及びヒドロキシクロロキンを用いている。両者の併用による癌抑制効果は、in vitro, in vivo 両方の結果から期待できるものである。また、ERK上流のRas (KRAS) 抑制時のオートファジー阻害によっても、同様の結果を得ている。
　但し、Extended Figure 7bには、MEK阻害剤（ビニメチニブ）とオートファジー阻害剤（クロロキン）を併用しても、併用はさほぼ効果的でないことを示唆するin vitroデータがある。Ras→Raf→MEK→ERKというERK経路シグナルカスケードを考えれば、RasやERKの抑制とオートファジー阻害の場合に、抗悪性腫瘍の向上効果が期待できるのに、MEK阻害とオートファジー抑制ではその通りにならないことは疑問である。