分子細胞生物学

PubMedID 29232552
Title Therapeutic Antibody Targeting Tumor- and Osteoblastic Niche-Derived Jagged1 Sensitizes Bone Metastasis to Chemotherapy.
Journal Cancer cell 2017 Dec;32(6):731-747.e6.
Author Zheng H,Bae Y,Kasimir-Bauer S,Tang R,Chen J,Ren G,Yuan M,Esposito M,Li W,Wei Y,Shen M,Zhang L,Tupitsyn N,Pantel K,King C,Sun J,Moriguchi J,Jun HT,Coxon A,Lee B,Kang Y
  • Therapeutic Antibody Targeting Tumor- and Osteoblastic Niche-Derived Jagged1 Sensitizes Bone Metastasis to Chemotherapy.
  • Posted by 東京大学 医科学研究所 分子発癌分野 岩前由衣
  • 投稿日 2018/01/25

 乳がんは女性がかかる癌で最も多い癌である。それゆえ、早期発見と効果的な治療法を達成すべく膨大な労力が費やされているが、乳癌女性患者の約20%がこの疾患で死亡する。その主な死因は骨転移と化学療法による薬剤耐性にある。最終ステージまで進行した乳がん患者は70%以上の患者が骨転移による骨の痛みや骨折、高カルシウム血症等の症状に苦しめられる。一度骨転移が起こると化学療法に対しての耐性をもつようになるが、この薬剤耐性が起こるメカニズムについては明らかにされていない。近年、BisphosphonateやDenosumab (抗RANKL抗体)といった骨吸収を促す破骨細胞をターゲットとした薬剤の登場により、骨転移した乳がん患者の骨病変に対して劇的に改善されたが、最終ステージの乳がん患者の全生存期間は改善されておらず、不治のままである。
 著者らは以前の論文にて腫瘍細胞に発現するJagged1(Notch Ligand)が破骨細胞の前駆細胞のNotch pathwayを活性化することで破骨細胞分化が促進され、乳がんの骨転移が促進することを報告している(Sethi et al., Cancer Cell 19, 192-205 (2011))。同時にNotch pathwayをターゲットとした阻害剤であるgamma-secretase阻害剤(MRK-003)が前臨床レベルにおいて骨転移に対する薬効を示した。しかしながら、このMRK-003は消化管毒性が見られたため、臨床に進めることはできなかった。今回の論文ではDenosumabを開発したAmgen社の協力のもとヒト完全モノクローナル抗体抗Jagged1抗体15D11を開発し、乳がん骨転移に対する様々なXenograftモデルを用いて15D11単剤、化学療法との併用における薬効薬理評価の結果と、15D11の乳がん骨転移に対する作用機序及び未だ明らかにされていなかった化学療法の薬剤耐性獲得のメカニズムについて報告している。
 著者らはまず始めに、抗Jagged1抗体15D11のin vitroでの薬理評価を実施した。その結果、15D11はヒト及びマウスのJagged1に対して非常に強い結合を示し、ヒトJagged1に対するIC50も3.67nMと非常に強い阻害活性を示した。同様に、macrophage様細胞株RAW264.7細胞やprimary bone marrow macrophageを用いた細胞評価、乳がん細胞と破骨細胞の2D co-cultureの系での細胞評価においても15D11による破骨細胞分化の阻害が確認された。また、一般的なin vivo毒性試験においてMRK-003のような毒性は観察されないというプロファイルを示した。次にin vivoでの15D11の乳がんの骨転移に対する薬効を検討した結果、15D11は予防的効果を検討するためのXenograftモデルでは顕著に抑制し、治療的効果を検討するためのXenograftモデルでも予防的効果程ではないが、骨転移を抑制していた。さらに、薬効を高めるために、既存の抗がん剤であるPaclitaxelとの併用療法を検討した結果、Paclitaxelとの相乗効果が示された。
 著者らはこの化学療法との併用効果に対するメカニズムを解析するために、まずは化学療法の骨代謝に関わる細胞群のJagged1の発現への影響を検討した。その結果、化学療法により骨芽系の細胞でJagged1が誘導されることを発見した。その結果を受けて、骨芽細胞特異的にJagged1を発現するトランスジェニックマウスCol1a-Jagged1マウス、乳がん細胞と骨芽細胞の3D co-cultureの系を用いてメカニズム解析を実施した結果、骨芽細胞のJagged1が腫瘍細胞の骨への生着と骨転移の進行ともに促進するだけでなく化学療法によって発現する骨芽細胞Jagged1gにより乳がん細胞のNotch pathwayを活性化することで薬剤耐性を獲得することも示唆された。
 最後に、化学療法を受けた乳がん患者でも同様の結果が得られ、乳がんの骨転移自然発症モデルでも15D11とPaclitaxelとの併用療法でも劇的な効果があったことから15D11が乳がん骨転移に対する新たな治療薬になりうると結論づけている。
 今回の発見は近年なかなか超えられなかった薬剤耐性の壁を壊すすばらしい発見で、特に15D11は骨へ転移する難治性の乳がんや再発性の乳がんに対する薬効のみならず副作用も少ないことから、今後の臨床への開発、さらには骨転移を引き起こす他のがんに対する適応拡大も期待される。

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